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遭7家仿制藥企進攻，原研藥“躲”過集采，藥企專利之戰的圍剿與反圍剿 氫溴酸伏硫西汀片在中國市場命途多舛《无限资源电影在线观看2018》并廣泛征求修改意見和建議,无限资源电影在线观看2018貫穿藥品全生命周期的專利制度已逐步完善，仿制藥企未來將怎樣發起專利挑戰？

兩次醫保談判失敗，被“調出”第八批集采的名單，7家仿制藥虎視眈眈，氫溴酸伏硫西汀片在中國市場的日子，可以用“命途多舛”來形容。

仿制藥“圍攻”，原研藥“應戰

氫溴酸伏硫西汀片是由丹麥靈北制藥和日本武田制藥聯合研發的抗抑郁類藥物，2013年9月，氫溴酸伏硫西汀片獲美國FDA批準上市，用于重型抑郁癥（MDD）的治療。2017年，該產品獲批進入中國。作為一款明星級別的抗抑郁藥，氫溴酸伏硫西汀片已躋身重磅炸彈之列，2021年全球銷售額超過10億美元。

進入中國市場后，氫溴酸伏硫西汀片持續放量。根據米內網的數據，2020年，氫溴酸伏硫西汀片在中國城市實體藥店終端的抗抑郁藥銷售額TOP10中漲幅第一，同比增長240%。到了2021年，中國公立醫療機構終端數據顯示，該產品的銷售額接近1.3億元。

巨大的市場也讓仿制藥“聞訊趕來”，尤其是在“確認”氫溴酸伏硫西汀片化合物專利會在2022年10月2日到期后。正大天晴的氫溴酸伏硫西汀片是最早獲批的，于2021年7月20日成為了國內首仿。到今年3月初《全國藥品集中采購文件（GY-YD2023-1）》發布前，國內氫溴酸伏硫西汀片的過評企業已增長至7家，包括倍特藥業、康弘藥業、石藥集團歐意藥業、豪森藥業、以嶺萬洲國際制藥與揚子江藥業。

《无限资源电影在线观看2018》并廣泛征求修改意見和建議,《无限资源电影在线观看2018》仿制與原研7+1的競爭格局，可以說氫溴酸伏硫西汀片被集采幾乎是“板上釘釘”了，為何此次被“踢”出最終版采購文件？原因或許出自專利上。

雖然氫溴酸伏硫西汀片化合物專利已經到期，但其晶型的專利保護期還將持續至2027年。據了解，此專利保護了游離晶體堿、α型氫溴酸鹽、β型氫溴酸鹽、γ型氫溴酸鹽、氫溴酸鹽半水合物、乙酸乙酯溶劑化合物與α型氫溴酸鹽的混合物、鹽酸鹽、鹽酸鹽一水合物、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、內消旋酒石酸鹽、L-（+）-酒石酸鹽、D-（-）-酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽。風云藥談創始人張廷杰表示，調出名單的原因或許與晶型專利保護的問題有關。他具體解釋道，雖然有國內企業已經發起了專利無效的挑戰，但只有一小部分晶型挑戰成功，繞開了原研藥的專利，而其他企業的產品仍在靈北的專利期內。

靈北制藥的原研產品目前在國內市場具有絕對的主導地位，2021年與2022年的兩次醫保目錄調整中該產品均無緣。對一眾虎視眈眈的仿制藥企業來說，集采正是他們快速分得市場蛋糕的機會，只不過，如今來看，想通過集采以價換量的這條路還有專利這只攔路虎。

事實上，近年來原研藥企業與仿制藥企業之間的專利侵權糾紛數量明顯增加，雙方也“各有勝負”，守住自家“明星”原研藥的專利與現有市場，對MNC來說愈發重要。如2022年11月2日，上海醫藥集中招標采購事物管理所就曾發布“暫停廣東東陽光藥業有限公司生產利格列汀片（規格為5mg×7片/板×1板/盒）采購資格的通知”，并表示，此舉在于做好醫藥招標采購領域的知識產品產權保護工作。

這就不得不提利格列汀片的原研公司勃林格殷格翰與廣東東陽光藥業之間的專利之爭。

降糖藥利格列汀片于2013年4月在中國獲批上市，其化合物專利將在2023年到期、晶形專利則會在2027年到期。不過早在2020年7月，廣東東陽光藥業便拿下利格列汀片的首仿，很快在多個?。▍^、市）的藥品采購平臺掛網，并在部分地區開始實際銷售利格列汀產品。

原研企業勃林格殷格翰認為東陽光對其利格列汀仿制藥制造、銷售的行為侵犯了多件藥品專利權，因此提起侵害發明專利權訴訟，同時向國家知識產權局提出重大專利侵權糾紛行政裁決請求。這起案件在去年的8月宣判，國家知識產權局判定東陽光侵犯了勃林格殷格翰的一項保護利格列汀化合物的專利，責令被請求人東陽光藥業立即從已掛網的藥品采購平臺撤回被控侵權制劑利格列汀片的掛網并立即停止制造、銷售、許諾銷售侵犯請求人勃林格殷格翰公司發明專利權的產品。

這也就造成了利格列汀片在專利糾紛中“敗訴”后大規模撤網的情況。據不完全統計，上海、廣東、浙江、陜西、安徽等多地藥械集中采購部門都相繼發布通知，暫停東陽光藥業利格列汀片掛網采購資格。

雖然東陽光的仿制藥自2020年上市后就已經撼動了原研在市場上的地位，但利格列汀若與恩格列凈、替格瑞洛等在專利訴訟糾紛尚未“了結”就遭遇集采的“命運”相比，已經“幸運”多了。因為除東陽光外，國內已有揚子江、石藥、科倫和華海的利格列汀片仿制藥過評。專利律師陳玨對此感慨：“若不是BI在專利訴訟中勝訴，利格列汀離集采也不遠了?！?/p>

專利有糾紛，或再難解鎖集采

隨著集采走向制度化與常態化，如何保障集采產品不受專利糾紛的影響，關乎原研藥企與仿制藥企的切身利益。

如果說《專利法》第七十六條的專利鏈接制度，是把藥品上市審批與相關專利爭端解決程序相“鏈接”，那么國家知識產權局、國家醫保局在2022年末聯合印發的《關于加強醫藥集中采購領域知識產權保護的意見》（簡稱：《意見》），則將藥品集采掛網與知識產權保護相“銜接”，進一步填補了國內藥品申報集采掛網階段產生專利糾紛時的政策空白，避免后續出現專利侵權產品掛網后撤網造成的臨床使用短缺。

其實早在2019年的第二批國家集采中，就已經明確了申報企業需要就不違反《專利法》作出承諾。雖然政策文件每年都有調整，但聲明不涉及專利侵權的承諾已經是國家組織集中帶量采購申報過程中的固定“欄目”。江蘇某仿制藥企業負責人李林告訴E藥經理人，以2022年7月進行的第七批國家藥品集中采購為例，在集采相關文件的“全國藥品集中采購申報承諾函”中，便明確要求企業作出“我方承諾申報品種不存在違反《中華人民共和國專利法》《中華人民共和國反不正當競爭法》《中華人民共和國藥品管理法》等相關法律法規的情形，若產生相關糾紛，給采購方造成的損失由我方承擔?！钡某兄Z，但是“這更像一種‘宣誓’，對企業來說即使真的處在糾紛中，也不會主動撤回申報材料?！崩盍致燥@無奈。

全國政協委員、復旦大學上海醫學院副院長朱同玉在今年兩會中提交的提案中便提出加強集采產品的專利保護。朱同玉表示，涉專利侵權的藥品一旦納入國家集采或在地方招采平臺掛網，大量生產銷售，通過成本優勢擠占原研藥市場份額，不僅將導致專利權人不可挽回的損失，還會嚴重打擊原研企業的研發積極性。

最典型的專利未到期已經開展集采的產品就是替格瑞洛。而信立泰與阿斯利康連續反轉的專利戰，也讓人難忘。

替格瑞洛專利訴訟時間線

替格瑞洛保護化合物結構的專利ZL99815926.3原本于2019年12月2日到期，主要保護晶型I、晶型III及晶型IV的保護晶型的專利ZL01810582.3與保護晶型II分案ZL200610002509.5則是會在2021年5月31日到期。但是在專利ZL99815926.3遭遇一波三折的專利訴訟、上訴，從專利被判無效、仿制藥上市、到原研藥企上訴、中間觸發集采，直到最終判定仿制藥侵權，這場專利糾紛歷時一年多年，替格瑞洛的仿制藥在專利被判無效期間陸續上市，產品也被納入了第四批國家集中帶量采購中。即使最終阿斯利康保住了替格瑞洛的專利有效，但隨著化合物專利的到期、集采的落地、仿制藥的上市，市場格局早已在這場糾紛中大變。

正因為藥品帶量采購直接影響著原研藥和仿制藥之間的競爭，專利問題也就成為帶量采購中不能忽視的重要問題。政策研究學者牛斌認為，若中標產品涉嫌專利侵權，將會有大量的醫療機構采購并使用侵權產品，這必將侵害專利權人合法權益，還可能影響藥品的醫院供應與臨床使用。在《關于加強醫藥集中采購領域知識產權保護的意見》出臺后，處在專利訴訟中、或存在爭議的產品，都不會出現在集采名單中。陳玨解釋道，此前國家組織藥品集中帶量采購的公示時間普遍為30天，但是對于有專利爭議的產品來說，因為專利侵權的認定具有較高的專業度與復雜性，負責藥品集中帶量采購的部門在收到異議，往往難以快速作出專業的評估，需要等待人民法院或知識產權管理部門作出認定后，再采取相應舉措?！暗@個過程往往都超過30天，僅通過這個形式阻止專利爭議藥品進入集采并不現實?！标惈k表示。

這一局面或將在《意見》出臺后得到了改善?！半S著知識產權系統與醫療保障系統開始協作，醫療部門可以請知識產權部門就相關產品專利侵權異議在規定期限內給出咨詢或侵權判定意見，以此作為評價相關產品參加集采或掛網的參考?！标惈k指出，隨著貫穿藥品全生命周期的專利保護與侵權糾紛解決機制的不斷完善，也為藥品集采制度走向常態化提供更優的政策環境。

“光腳”仿制藥還要不要挑戰專利？

國內專利保護制度越來越完善，仿制藥企還要不要發起專利挑戰？

“專利保護制度不僅僅是保護原研藥，同樣也保護著仿制藥?！蔽髂系貐^某仿制藥企研發負責人鄭捷直言，“對于不具有創新的專利，仿制藥企當然要挑戰，并且還要敢于發起?！编嵔菹駿藥經理人解釋道，專利挑戰并非“故意侵權”，而是挑戰其專利的創新性。

《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》（簡稱：《辦法》）的出臺便極大的保護藥品專利權人合法權益，鼓勵新藥研究，促進高水平仿制藥發展。根據該辦法，申請人提交化學仿制藥、中藥同名同方藥、生物類似藥上市注冊申請時，應當對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的相關藥品專利信息，按要求提交專利聲明，并將聲明及聲明依據通知上市許可持有人。未提交專利聲明的，補正后方予以受理。而四種不同類型的聲明，也反映了當前國內仿制藥企在研發仿制藥時的不同策略。

《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》

去年4月，北京知識產權法院宣判的中外制藥株式會社訴溫州海鶴藥業的專利糾紛案件便頗具代表性。陳玨介紹，該案中溫州海鶴提交的是4.2類專利聲明，主張仿制藥不在原研藥專利保護范圍之內。而另外兩家同為艾地骨化醇軟膠囊的仿制藥企業的聲明類型與溫州海鶴藥業也完全不同。其中一家選擇宣告登記平臺中的專利無效；另一家則提交了3類專利聲明，即在專利有效期內不上市仿制藥。

“仿制藥企業的研發策略直接反映在其專利聲明中?！标惈k表示，“3類聲明與4.1類聲明，說明仿制藥企業和原研公司采用的技術路線可能更為接近。而4.2類聲明，可以理解為仿制藥和原研藥的技術路線有一定的差異?！睂Υ?，陳玨進一步解釋道：“但這也意味著申報4.2類聲明的企業，其仿制藥的研發在質量與療效的一致性評價中，將有更大的挑戰，比如輔料或輔料的用量都與原研不同。反之，與原研技術路線更接近的仿制藥，在一致性評價中的挑戰也相對較小?！?/p>

“在首仿藥12個月獨占期制度出臺后，仿制藥企業挑戰專利的熱情更高了?！崩盍直硎?，尤其是對于國內的“光腳”企業來說，更是如此?！跋葮嫿ㄆ鹱约旱募夹g手段與研發能力，再去挑戰專利的創新性，我們沒什么好怕的?！编嵔萦行╅_玩笑的說道，“有一半的成功率，為什么不勇敢一把？挑戰成功能獲得市場獨占期，挑戰失敗大不了就等專利到期再上市?！?/p>

注：文中牛斌、李林、鄭捷為化名。